L’entreprise Modalis Therapeutics développe une approche innovante basée sur l’édition épigénétique.

👉 Principe :  Plutôt que de remplacer le gène LAMA2 (trop volumineux), cette stratégie vise à augmenter l’expression du gène LAMA1, capable de compenser partiellement l’absence de LAMA2.

👉 Objectifs : Restaurer une fonction musculaire & Stabiliser les fibres musculaires

👉 Avancées : Résultats encourageants dans les modèles précliniques & Programme en phase de développement avancée

La société Modalis Therapeutics développe une nouvelle approche de thérapie génique pour traiter la dystrophie musculaire congénitale liée au gène LAMA2 (LAMA2-CMD).

Elle a publié en décembre 2025 dans la revue Human Gene Therapy une étude préclinique présentant une nouvelle approche de thérapie génique visant à activer le gène LAMA1 afin de compenser l’absence du gène LAMA2, responsable de la dystrophie musculaire congénitale LAMA2-CMD.

Des études précliniques récentes menées chez la souris et chez le singe ont montré des résultats encourageants. Chez des souris atteintes de LAMA2-CMD, le traitement expérimental MDL-101 a amélioré la fonction musculaire, augmenté la survie et favorisé la prise de poids, avec des effets observés jusqu’à 12 mois après l’administration. Les essais chez des singes en bonne santé ont permis de confirmer un bon profil de sécurité, sans effets indésirables notables.

Cette thérapie utilise la technologie CRISPR pour augmenter l’expression d’un gène « compensateur », LAMA1, afin de pallier le défaut du gène LAMA2. L’approche repose sur des doses plus faibles, ce qui pourrait améliorer la sécurité et réduire les coûts.

Bien que ces résultats soient encore au stade préclinique, ils représentent une avancée importante vers de futurs essais cliniques chez l’humain et apportent un nouvel espoir aux familles concernées par la LAMA2-CMD.

SEAL Therapeutics développe une approche complémentaire.

👉 Principe :  Créer une protéine de liaison permettant de reconnecter les cellules musculaires à leur environnement, malgré l’absence de LAMA2.

👉 Objectif : Améliorer la stabilité du muscle & Limiter la dégénérescence musculaire

👉 Stade :  Recherche préclinique.

SEAL Therapeutics, spin-off du Biozentrum de l’Université de Bâle, développe une nouvelle approche thérapeutique pour la dystrophie musculaire congénitale liée au gène LAMA2 (LAMA2-CMD).

Cette stratégie repose sur une approche innovante de thérapie génique visant à produire des protéines dites “linker”, capables de restaurer les connexions entre les cellules musculaires et leur environnement extracellulaire. L’objectif est de compenser le rôle structurel normalement assuré par la protéine LAMA2, dont l’absence est responsable de la maladie.

Des études précliniques récentes menées chez la souris ont montré des résultats encourageants. Chez des modèles animaux atteints de LAMA2-CMD, le traitement expérimental a permis une amélioration de la fonction musculaire, un ralentissement de la progression de la maladie, ainsi qu’un impact positif sur les atteintes nerveuses associées.

Lorsque le traitement est administré précocement, les animaux présentent un développement proche de la normale, avec une fonction musculaire et neuromusculaire largement préservée. Même à des stades plus avancés de la maladie, des bénéfices significatifs sont observés, notamment une amélioration de la force musculaire et une stabilisation de la structure des tissus.

Bien que ces résultats soient encore au stade préclinique, ils représentent une avancée importante vers de futurs essais cliniques chez l’humain et apportent un nouvel espoir aux familles concernées par la LAMA2-CMD.

Pour en savoir plus:

Communiqué de presse complet : https://www.unibas.ch/.../Incurable-muscle-disease-First...

Article en français de MyScience: https://www.myscience.ch/.../unheilbare_muskelkrankheit...

En complément des stratégies de thérapie génique et des approches innovantes comme celles de Modalis ou SEAL Therapeutics, plusieurs pistes thérapeutiques sont actuellement explorées pour la dystrophie musculaire congénitale liée à LAMA2 (LAMA2-CMD). Ces approches visent à agir sur les conséquences de la maladie ou à restaurer partiellement la fonction musculaire. 

➤ Thérapies de substitution protéique: 

Certaines approches visent à compenser directement le déficit en laminine-α2 en apportant des protéines recombinantes ou des molécules capables de mimer sa fonction. 

Leurs objectifs :

• restaurer les interactions entre les cellules musculaires et la matrice extracellulaire

• stabiliser la membrane des fibres musculaires

• limiter la dégénérescence progressive du muscle

Ces stratégies restent complexes en raison de la taille et de la structure de la protéine LAMA2, mais elles continuent d’être explorées en préclinique. (Burkin et al., 2020)

➤ Thérapies ciblant la fibrose

Dans la LAMA2-CMD, la perte progressive de fibres musculaires s’accompagne d’une fibrose importante, qui remplace le tissu musculaire fonctionnel.

Les approches étudiées visent à :

• réduire la formation de tissu fibreux

• préserver la fonction musculaire restante

• ralentir la progression de la maladie

Ces stratégies incluent le ciblage de voies pro-fibrotiques (comme TGF-β) et d’autres mécanismes impliqués dans le remodelage tissulaire.
(Merlini et al., 2015)

➤ Modulation de l’inflammation et du stress cellulaire

L’inflammation chronique et le stress cellulaire contribuent à l’aggravation des atteintes musculaires dans la LAMA2-CMD.

Les pistes étudiées incluent :

• la réduction de l’inflammation musculaire

• la protection des fibres contre le stress oxydatif

• l’amélioration de la survie cellulaire

Ces approches sont souvent envisagées en combinaison avec d’autres stratégies thérapeutiques.
(Hayashi et al., 2011)

➤ Amélioration de la régénération musculaire

Un autre axe de recherche vise à stimuler les capacités naturelles de réparation du muscle.

Objectifs :

• renforcer la régénération des fibres musculaires

• améliorer la fonction des cellules satellites

• soutenir la réparation après dégénérescence

Ces approches pourraient permettre de préserver la fonction musculaire plus longtemps, même en présence du déficit en LAMA2.

Une approche complémentaire et combinatoire

Aucune de ces stratégies n’est, à elle seule, suffisante pour traiter la LAMA2-CMD.

L’enjeu actuel est de développer des approches combinées, associant :

• correction génétique (Modalis)

• restauration structurelle (SEAL Therapeutics)

• protection du muscle

• réduction des complications secondaires

➤ Thérapies cellulaires: 

Dans la LAMA2-CMD, la perte progressive de fibres musculaires s’accompagne d’une fibrose importante, qui remplace le tissu musculaire fonctionnel.

👉 Les approches étudiées visent à :

• réduire la formation de tissu fibreux

• préserver la fonction musculaire restante

• ralentir la progression de la maladie

Ces stratégies incluent le ciblage de voies pro-fibrotiques (comme TGF-β) et d’autres mécanismes impliqués dans le remodelage tissulaire. (Merlini et al., 2015)

Les modèles expérimentaux sont indispensables pour comprendre la dystrophie musculaire congénitale liée au déficit en LAMA2 (LAMA2-CMD) et pour développer de nouvelles approches thérapeutiques. Ils permettent d’étudier la maladie à différents niveaux et de tester des stratégies avant leur transfert vers les essais cliniques. 

➤ Modèles animaux:

Les modèles animaux, en particulier les modèles murins déficients en laminine α2 (dy/dy, dy²J, dy³K, dyW), reproduisent les principales caractéristiques de la LAMA2-CMD.

Ils permettent de :

• reproduire la faiblesse musculaire et la neuropathie périphérique observées chez les patients

• étudier la progression de la maladie dans le temps

• tester l’efficacité et la sécurité de nouvelles thérapies (génétiques, pharmacologiques ou protéiques)

• comprendre les mécanismes biologiques impliqués dans la dégénérescence musculaire

Ces modèles ont été essentiels pour toutes les avancées précliniques récentes en LAMA2-CMD et constituent une base solide pour le développement thérapeutique.

➤ Modèles cellulaires: 

Les modèles cellulaires reposent sur des cellules musculaires humaines ou murines dérivées de patients ou modifiées en laboratoire (myoblastes, fibroblastes, lignées cellulaires).

Ils permettent de :

• analyser les effets directs de la perte de LAMA2 sur les cellules musculaires

• étudier les défauts de différenciation, de fusion et de survie cellulaire

• tester rapidement des molécules ou approches thérapeutiques avant validation in vivo

• explorer les mécanismes moléculaires comme le stress oxydatif ou les anomalies mitochondriales associés à la maladie

• Ces systèmes offrent une approche rapide et mécanistique, complémentaire des modèles animaux. 

➤ Nouveaux modèles (organoïdes, systèmes avancés): 

De nouveaux modèles plus sophistiqués émergent aujourd’hui, comme les organoïdes musculaires ou les systèmes multicellulaires intégrant différents types cellulaires.

Ils permettent de :

• reproduire plus fidèlement l’organisation du muscle humain et de la matrice extracellulaire

• modéliser les interactions entre muscle, nerfs et environnement tissulaire

• mieux comprendre les atteintes multisystémiques de la LAMA2-CMD (muscle, système nerveux périphérique)

• améliorer la prédictivité des résultats précliniques avant les essais chez l’humain

Ces approches complètent les modèles animaux et cellulaires et contribuent à accélérer le développement de traitements plus pertinents.

Le développement de traitements dans la LAMA2-CMD dépend fortement de la qualité et de la robustesse des données disponibles. Dans ce contexte, les études d’histoire naturelle jouent un rôle central.

Les histoires naturelles permettent de suivre les patients dans le temps afin de mieux comprendre comment la maladie évolue, à quel rythme, et selon quelles formes cliniques. Elles offrent une vision globale et réaliste de la LAMA2-CMD, en dehors de tout traitement expérimental.

Elles permettent notamment de :

• mieux caractériser l’évolution de la maladie à différents âges

• identifier des critères cliniques et fonctionnels pertinents pour le suivi

• définir des biomarqueurs utiles pour mesurer l’efficacité de futurs traitements

• structurer les critères d’inclusion et de comparaison dans les essais cliniques

Ces données sont aujourd’hui indispensables pour l’ensemble des acteurs impliqués dans le développement thérapeutique :

• les chercheurs, pour mieux comprendre les mécanismes de la maladie

• les cliniciens, pour améliorer le suivi et la prise en charge des patients

• les entreprises développant des traitements, pour concevoir et valider leurs essais

Elles jouent également un rôle clé dans les interactions avec les autorités réglementaires, en contribuant à la constitution des dossiers d’autorisation, et en permettant de justifier les choix de critères cliniques dans les essais.

Enfin, ces données sont essentielles pour orienter le développement des futures thérapies, en permettant de mieux cibler les populations de patients et les moments clés d’intervention.

À l’échelle internationale, il n’existe pas une seule histoire naturelle LAMA2, mais un ensemble de cohortes et de registres développés en Europe, en Amérique et en Asie. Plusieurs grandes études multicentriques, complétées par des cohortes nationales et des registres internationaux, regroupent aujourd’hui plusieurs centaines de patients. Cette dynamique s’intensifie avec des études prospectives visant à harmoniser les données et préparer les essais cliniques. Au-delà du nombre d’études, l’enjeu majeur est leur convergence : toutes contribuent à construire une base de données globale indispensable pour mieux comprendre la maladie et accélérer le développement de futurs traitements.